小儿特发性血小板减少性紫癜(ITP)是儿童时期的出血性疾病。大多数ITP患儿治疗后都有所好转而部分患儿则转为难治性ITP。该病的病因和发病机制可能与多种因素诱发机体体液免疫和细胞免疫紊乱有关。小儿特发性血小板减少性紫癜的病因是什么呢?

小儿特发性血小板减少性紫癜的病因

　　小儿特发性血小板减少性紫癜的病因

　　随着免疫学的发展，对于ITP发病机制已从抗原抗体反应，深入至细胞免疫、免疫遗传等方面。目前为止，认为急性ITP和病毒感染有关，慢性ITP多起病隐袭，病因不清。

　　1.急性ITP与病毒分子模拟

　　急性ITP的现有发病学研究相对较少。可能是由于急性ITP多呈自限性过程，只要控制好临床并发症即可。多继发于病毒感染，表明感染可能是造成急性ITP的一个启动因素。以下研究表明，至少在某些急性ITP患者中，抗血小板抗体的出现是由于抗病毒抗体与自身血小板之间交互反应所诱发的结果。

　　A、Wright等首先证实可能是由于“抗原分子模拟”打破了原有的免疫耐受，造成机体产生针对自身血小板的抗体。他们在对水痘病毒相关的ITP患儿的研究发现，患儿血清中的IgG、IgM可以被水痘病毒糖蛋白层析柱所纯化，并且洗脱下来的IgG分子可以和“O”型血型正常人的血小板发生交叉反应。B、Chia等也发现，HIV表面的糖蛋白可以和HIV相关的ITP患者血小板发生交叉反应。C、Semple等进一步证实急性ITP患者的反应性T细胞活性与正常人比较没有差别，表明在急性ITP发病中，T细胞并不是介导抗血小板免疫的关键因素。也说明了为什么许多儿童ITP患者可以未经治疗而自愈：随着感染源的清除，抗体逐渐消失，抗血小板反应也渐趋终止。目前尚无办法预测哪些患者可能发展成为慢性的ITP。Coompath等推测在此型患儿中，可能是由于感染期发生的免疫失调导致B细胞产生的交互反应性抗血小板自身抗体(IgG)在体内的持续存在和扩散有关。

　　2.血小板免疫

　　从免疫学角度讲，ITP属于器官特异性自身免疫病。免疫靶向组织异常表达自身抗原可以被自身反应性T辅助细胞(T helper，Th)所识别，这是造成自身免疫疾病的重要原因。血小板参与在免疫反应中，发挥重要作用。作为血小板表面特征性糖蛋白——血小板糖蛋白(GP)，是自身抗体主要的攻击对象，按免疫原性由强到弱依次排列为：GPⅡb/Ⅲa、Ⅰa/Ⅱa、Ⅳ和V，以及其他一些血小板表面的决定簇。Kuwana等证实ITP患者的CD4 T细胞主要对GPⅡb/Ⅲa的氨基末端呈高反应性。Sinha等证实那些在正常细胞表面不存在的HLA-Ⅱ类抗原可以在特定条件下被诱发出来，激活通常处于静止状态的自身反应性Th细胞，与自身免疫疾病的发生密切相关。Semple等用流式细胞仪分析证实，HLA-DR 的血小板百分比与血小板计数呈反比关系，并且在生理条件下与巨噬细胞接触可以诱发血小板高表达HLA-DR;用炎性介质IFNγ预刺激的巨噬细胞可以造成血小板表面HLA-DR表达率进一步提高，从而增强血小板的免疫原性，有利于网状内皮系统对血小板的吞噬和破坏。

　　3.细胞因子与T辅助细胞极化

　　Th极化与多种自身免疫疾病有关。T辅助细胞(Th)在维持机体稳态方面发挥着重要的作用。根据细胞因子的分泌模式Th细胞可以分为2类：Th1和Th2。Th1细胞因子主要包括IL-2、IL-12、IL-15、TNFα和IFNγ，而Th2细胞因子为IL-4、IL-10、IL-13等。正常情况下，Th1/Th2细胞因子呈动态平衡，以维护机体处于相对稳定的状态，失去平衡时，Th极化，产生免疫紊乱，诱发疾病。Th1极化多与器官特异性自身免疫病有关，而Th2模式则多与全身性自身免疫病有关。当前的研究表明，无论是儿童还是成人慢性ITP在疾病活动期主要体现Th1极化模式。Garcia-Suarez等发现慢性ITP患者的T细胞经PHA刺激后能够分泌高水平的TNFα和IFNγ，因此推测ITP患者淋巴细胞具有Th1极化趋势。慢性ITP患者血清瘦素水平明显高于正常人，而瘦素可以在上游调控Th0细胞向Th1方向分化，从而导致ITP的Th1极化模式。治疗后随着病情的改善，ITP患者的Th1极化模式可以转变为Th2模式。对不同治疗时相的ITP患者Th极化模式的研究发现，用IVIG和(或)DXM(地塞米松)治疗有效的患者，短期内(治疗的第2～4天)就可以表现为Th2模式。因此，逆转Th极化模式，可能会成为ITP治疗的一个新方向。

　　4.自身反应性T细胞

　　90年代报道慢性ITP患者CD4 T辅助细胞有缺陷。他们用自身血小板刺激外周血T细胞可以分泌IL-2，表明慢性ITP可能是由于异常的T辅助细胞功能缺陷，从而驱动B细胞分化和产生自身抗体。在1996年Filion等人证实，正常个体所具有的灭能的T辅助细胞可以被gpⅡb/Ⅲa以及外源性物质所活化，并且T辅助细胞可以自身分泌IL-2导致耐受改变。这些结果表明T细胞对于自身血小板耐受机制可能与IL-2的转录后调节有关。后来Shimomura等又发现在慢性ITP患者外周血中存在一组累积性的寡克隆，这些克隆的TCR具有高频率的Vβ3、6、10基因特性。以此推测，慢性ITP患者具有明确的T细胞克隆性累积，从而与ITP发病密切相关。其后，Kuwana等人又进行了一系列的工作证实GPⅡb/Ⅲa的某些片断是ITP患者自身反应性T细胞的识别“热点”。近年研究表明，脾脏可能是自身反应性T细胞的原发位点。

　　5.HLA与遗传易感性

　　HLA分子与自身免疫疾病密切相关。一定程度上HLA分子多态性可以代表抗原与自身反应性T细胞之间的易感性。对于特定的自身免疫病来讲，HLA分子多态性区域内的小氨基酸片断对疾病的易感性/抵抗性有重要的影响。慢性ITP与HLA-DR2(HLA-Ⅱ类分子)以及HLA-A28、B8、B12等HLA-I类分子相关。也有研究并没有发现HLA与慢性ITP之间存在着相关性。例如，HLA-DPB1﹡1501等位基因与抗血小板抗体之间并无关联，而HLA-DPB1﹡0402等位基因的患者对于切脾治疗的反应很差。这些缺乏一致性的结果可能与ITP的异质性有关，尽管同样被诊断为ITP，但因其病因不同，其遗传背景也不尽相同。需扩大样本量和人种范围才能明确界定HLA分子与慢性ITP之间的联系。近期有研究显示，慢性ITP患者中与HLA-DRB1﹡0410等位基因相关的HLA-DR4.1出现频率高，推测基因型、表型具种族差异。Kuwana等人的研究则证实在患ITP的日本人中，HLA-Ⅱ类基因与自身抗体产生直接相关。例如HLA-DRB1﹡0405和HLA-DQB1﹡0401与抗GPⅡb/Ⅲa抗体形成有关，他们认为HLA-Ⅱ类基因与自身抗体产生有关，而和疾病本身进展的关系并不是很大。

　　6.Fcγ受体与巨噬细胞的亲和性

　　FcγR多态性与ITP发病的易感性之间很可能存在着密切的关系。网状内皮系统在ITP免疫发病机制中起着至关重要的作用，它承载的具有Fcγ受体(FcγR)的吞噬细胞对自身血小板起破坏作用。抗体与抗原结合后其Fc段暴露，与来自于肝脾的网状内皮系统(吞噬细胞)的FcγR结合，诱导吞噬。脾切除以及IVIG治疗ITP的有效性也证实网状内皮系统在ITP发病中的作用。吞噬细胞表达的FcγR根据其亲和力的不同通常可以分为3类：高亲和力的FcγRⅠ，既可以与IgG单体结合，还可以与IgG免疫复合物结合;而低亲和力的FcγRⅡA和FcγRⅢA只能与IgG免疫复合物结合，其中后两种在ITP发病中的作用尤为重要。Ericson证实，用单抗封闭FcγRⅠ，并不影响ITP患者的病情，而封闭后两种受体则可以提高血小板数目，提示后两种受体可能与血小板清除有关。对动物模型的研究也表明，用单抗阻滞FcγRⅡA和(或)FcγRⅢA可以避免网状内皮系统对IgG敏感抗原的吞噬。这些结果说明，低亲和力的FcγRⅡA和FcγRⅢA与ITP患者的血小板破坏密切相关。进一步研究表明，人类的FcγRⅡA和FcγRⅢA存在多态性，表现为与IgG结合的亲和力不同，从而导致不同个体的血小板破坏能力的差异。Pol等认为这些改变与免疫疾患的易感性有关。Parren研究发现，FcγRⅡA和FcγRⅢA等位基因变异能够明显的影响二者与抗原的结合能力。Donomme最近分析了98例儿童ITP的FcγRⅡA H131R和FcγRⅢA V158F的单氨基酸取代情况时发现，与健康人群比较，这些变异在ITP患儿的发生概率明显偏高。

　　7.其他

　　诸如幽门螺杆菌感染启动的免疫机制、巨核细胞的凋亡等尚处于探讨阶段，还有许多问题有待解决。除FcγR多态性外，尚有有关细胞因子多态性与ITP相关性的遗传学方面的研究，例如，淋巴毒素A与FcγR多态性有一定的关联、ITP患儿存在TGF-β1基因多态性、CTLA-4基因多态性与ITP之间的关系等。这些细胞因子、信号分子在自身免疫疾病发病和免疫反应中的地位和作用尚不完全清楚。

小儿特发性血小板减少性紫癜的病因

　　小儿特发性血小板减少性紫癜的治疗

　　1、一般治疗

　　急性出血及血小板过低宜住院治疗，注意预防感染、外伤，忌用阿司匹林等影响血小板功能的药物，可适当使用止血药，如月经经期过长的女孩可使用甲孕酮类药物。

　　2.药物治疗

　　A、肾上腺皮质激素：

　　能抑制抗血小板抗体的产生，降低毛细血管脆性，抑制单核-巨噬系统吞噬吸附有抗体的血小板，因而延长了血小板生存期，减少了其消耗。使用的指征是：黏膜出血;皮肤广泛紫癜和瘀斑，尤其是颈部的皮肤;血小板计数<30?109/L;血小板持续降低超过3周;病情加重或进展快;复发性ITP。不良反应有血压升高、骨质疏松、库欣综合征及免疫抑制作用等。 泼尼松：1.5～2mg/(kg?d)，分3次服，用至血小板数恢复近于正常水平即可逐步减量，一般疗程不超过4周。如果随减量、停药血小板数亦再次下降，间歇1个月左右可重复治疗1疗程。　　地塞米松冲击疗法：主要用于严重的出血，剂量为1.5～2mg/(kg?d)，静滴5～7天，作用较泼尼松强而快，若无效，不必延长使用。

　　甲泼尼龙(甲基氢化泼尼松，甲基强的松龙)：500mg/(m2?d)，静滴5天，指征及作用同地塞米松。

　　B、达那唑：

　　属雄性激素类药物，部分难治性ITP治疗有效，通常300～400mg/(m2?d)，分次口服，2～3个月，可与长春新碱合用。不良反应包括痤疮、多毛、体重增加和肝功能损害。

　　C.人血丙种球蛋白：

　　有些慢性ITP病人使用皮质激素时间过长，可用人血丙种球蛋白作为一种有效的替代性辅助治疗。其主要作用是能封闭巨噬细胞的Fc受体，阻止巨噬细胞对血小板的结合与吞噬，降低自身抗体的合成，保护血小板和(或)巨核细胞免受抗血小板抗体的损伤。另外由于高剂量人血丙种球蛋白的输入常能帮助机体摆脱反复呼吸道感染，对治疗也有益。急性ITP的治疗总剂量为2.0g/kg，静脉滴注，可采用0.4g/(kg?d)，静滴5天，或是1.0g/(kg?d)，静滴2天，必要时3～4周后可重复。慢性ITP初期高剂量人血丙种球蛋白治疗时，可给予1.0g/(kg?d)静滴2天，然后根据血小板计数波动情况，定期给予0.4～1.0g/(kg?d)静滴，以维持血小板计数在安全水平(>30?109/L)。少数病人可出现发热、寒战、头痛等不良反应;由于人血丙种球蛋白中含有血型抗体，也可出现轻度抗人球蛋白试验阳性的溶血。临床上IgA缺乏症病人的体内存有抗IgA的抗体，商业性人血丙种球蛋白中含有少量IgA，此时输注人血丙种球蛋白时就会出现过敏反应，较罕见。

　　D.肾上腺皮质激素与高剂量人血丙种球蛋白联合应用：

　　当病人有广泛的瘀点、瘀斑、黏膜出血或出现器官内出血尤其是颅内出血的症状和(或)体征时，应联合应用此两类药，剂量同上，联合的优点是能迅速改善临床症状，使血小板数量迅速升高到安全水平。皮质激素多采用地塞米松或甲泼尼龙(甲基氢化泼尼松)。在皮质激素与人血丙种球蛋白联合使用的过程中，需要小心观察其毒性反应。

　　E.抗-RhD免疫球蛋白(抗-D球蛋白)：

　　25～50μg/(kg?d)，静脉注射。3～4天后查血红蛋白和血小板水平，如果显示血小板数上升，则每当血小板数低于30?109/L时即可重复使用。如果血红蛋白水平低于10g/L，剂量可增加到70～80μg/(kg?d)，每隔3～8周重复给予，以维持血小板水平在30?109/L以上。其药理作用是由于抗-D免疫球蛋白与RhD阳性患者的红细胞结合发生一定程度的溶血，由此亦免疫清除了被抗体包被的部分红细胞，并封闭了单核巨噬细胞系统的FC受体，因而延长了ITP病儿血小板的生存期。血小板计数多在使用48h后上升，故对紧急情况不适用。未切脾的病人较已切脾的病人疗效更好。主要不良反应为溶血引起的发热、头痛、寒战等，血红蛋白平均下降17g/L，多为血管外溶血。国外多用于慢性ITP，认为便利、安全、便宜，且儿童患者效果更好。

　　F.免疫抑制药

　　长春新碱：0.02mg/kg(总量≤2mg/次)，溶于生理盐水中静脉注射或滴注，每周1次，4周为1个疗程，间歇2～3周可重复使用。

　　硫唑嘌呤：1～5mg/(kg?d)，并需较长时间应用，也可与泼尼松等合用，有时会引起中性粒细胞降低。　　环磷酰胺：作用与硫唑嘌呤相似，1～2mg/(kg?d)，分3次口服，通常2～10周后见效。不良反应有骨髓抑制、脱发、出血性膀胱炎，肝功能受损等。

　　环胞素A：抑制T淋巴细胞释放白介素-2，可试用于难治性ITP。5mg/(kg?d)，分2次服用，2～4周后显效，可根据病情连用数月。

　　干扰素α：每次(2～3)?106U皮下注射，隔天1次，1～3周后见效。干扰素的机理尚不清楚，体外可抑制B淋巴细胞合成免疫球蛋白。不良反应是注射部位疼痛、出血、发热、头痛、肝功能受损、骨髓抑制等。免疫抑制药的不良反应较多，使用中应严密观察，并监测血象，肝、肾功能等。

　　3.血液治疗

　　A、血小板和红细胞：

　　病人有严重内脏出血，或出现的神经系统体征提示颅内出血时，应紧急输注血小板。若有失血性贫血可同时给予浓缩红细胞。

　　B、血浆置换：

　　如果内科治疗及切脾后，病人的血小板仍持续<30?106/L，临床有严重出血，可采用本疗法以减少循环中抗体量。但本法需特殊设备，价格贵，且维持时间短。

　　4.脾切除

　　此治疗方法适合以下具有切脾指征的患者：急性ITP的重型，具有威胁生命的出血、内科治疗反应差者;慢性ITP中血小板计数持续<30?106/L，常有出血且对内科治疗效果差，或经常可能受伤的病儿。儿童ITP易于控制且预后好，在初诊后的2年内很少有必要切脾，有些病儿4～5年后仍可自然缓解，加之儿童切脾后易出现暴发性感染，因此切脾手术需要慎重考虑。儿童切脾宜在6岁后进行，由于既往多用皮质激素，所以需在术前、术中及术后数天继续使用，常用甲泼尼龙(甲基氢化泼尼松)500mg/(m2?d)，若病儿有活动性出血则需输注血小板和全血。切脾后约50%的ITP病儿可完全恢复，对皮质激素及人血丙种球蛋白敏感的病例可达到80%～90%疗效。